Muallif / 1,2 Xu Rong 1 Hol baraban Song Xuezhi 1 turdan oldin Jinsong 1 – Yangi 1, 2
【Abstrakt】Borosilikat shishasi farmatsevtika sanoatida keng qo'llaniladigan qadoqlash materiali va eritma idishidir.Silliq, korroziyaga chidamlilik va aşınma qarshilik kabi yuqori qarshilik xususiyatlariga ega bo'lsa-da, borosilikat shisha tarkibidagi metall ionlari va silanol guruhlari hali ham dorilar bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin.Kimyoviy dori-darmonlarni yuqori samarali suyuqlik xromatografiyasi (HPLC) bilan tahlil qilishda odatiy in'ektsiya flakon borosilikat shisha hisoblanadi.Uchta markali HPLC shisha flakonlarining zaif gidroksidi birikma bo'lgan solifenasin süksinatning barqarorligiga ta'sirini o'rganish natijasida turli ishlab chiqaruvchilar tomonidan ishlab chiqarilgan shisha flakonlarda ishqoriy dorilarga adsorbsiya mavjudligi aniqlandi.Adsorbsiya asosan protonlangan aminokislotalar va dissotsiativ silanol guruhining o'zaro ta'siridan kelib chiqdi va suksinat mavjudligi uni kuchaytirdi.Xlorid kislota qo'shilishi preparatni desorbsiyalashi mumkin yoki tegishli nisbatda organik erituvchilar qo'shilishi adsorbsiyani oldini oladi.Ushbu maqolaning maqsadi dori-darmonlarni sinovdan o'tkazuvchi korxonalarga gidroksidi preparatlar va shisha o'rtasidagi o'zaro ta'sirga e'tibor berishni eslatish va ma'lumotlarning og'ishini kamaytirish va shisha butilkalarning adsorbsion xususiyatlarini bilmaslik tufayli og'ishlarni tekshirish ishlarini kamaytirishdir. dorilarni tahlil qilish jarayoni.
Kalit so'zlar: Solifenasin suksinat, aminokislota, HPLC shisha flakonlari, adsorb
O'rash materiali sifatida shisha silliqlik, oson yo'q qilish va korroziyaga chidamlilik afzalliklariga ega. Korroziya, aşınma qarshilik, hajm barqarorligi va boshqa afzalliklarga ega, shuning uchun u farmatsevtikada keng qo'llaniladi.Dorivor shisha tarkibidagi turli tarkibiy qismlarga ko'ra natriy kaltsiyli shisha va borosilikat shishasiga bo'linadi.Ular orasida sodali ohak oynasi 71% ~ 75% SiO2, 12% ~ 15% Na2O, 10% ~ 15% CaO o'z ichiga oladi;Borosilikat shishasi 70% ~ 80% SiO2, 7% ~ 13% B2O3, 4% ~ 6% Na2O va K2O va 2% ~ 4% Al2O3 ni o'z ichiga oladi.Borosilikat shishasi ko'pchilik Na2O va CaO o'rniga B2O3 dan foydalanish tufayli mukammal kimyoviy qarshilikka ega.
Ilmiy tabiati tufayli u suyuq dori uchun asosiy idish sifatida tanlangan.Biroq, borSilikon shisha, hatto yuqori qarshilikka ega bo'lsa ham, dorilar bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin, to'rtta umumiy reaktsiya mexanizmi mavjud [1]:
1)Ion almashinuvi: shishadagi Na+ , K+ , Ba2+, Ca2+ eritmadagi H3O+ bilan ion almashinadi va almashinayotgan ionlar bilan preparat o‘rtasida reaksiya sodir bo‘ladi;
2) Shishaning erishi: fosfat, oksalat, sitratlar va tartratlar shishaning erishini tezlashtiradi va silisidlarni keltirib chiqaradi.va Al3+ eritmaga chiqariladi;
3) Korroziya: dori eritmasidagi EDTA (EDTA) shishadagi ikki valentli ionlar yoki uch valentli ionlar bilan murakkablashishi mumkin.
4) Adsorbsiya: Shisha yuzasida H + ni adsorbsiyalashi mumkin bo'lgan singan Si-O aloqasi mavjud.
OH- hosil bo'lishi preparat tarkibidagi ma'lum guruhlar bilan vodorod bog'larini hosil qilishi mumkin, natijada preparat shisha yuzasiga adsorbsiyalanadi.
Ko'pgina kimyoviy moddalar zaif asosli amin guruhlarini o'z ichiga oladi, Kimyoviy dori-darmonlarni yuqori samarali suyuq xromatografiya (HPLC) bilan tahlil qilganda, borosilikat shishadan tayyorlangan HPLC avtomatik namuna olish flakonlari va shisha yuzasida SiO- mavjudligi protonlangan amin guruhi bilan o'zaro ta'sir qiladi. , dori zichligi kamayadi imkonini beruvchi, tahlil natijalari noto'g'ri bo'ladi, va laboratoriya OOS (Out spetsifikatsiyasi).Ushbu hisobotda tadqiqot ob'ekti sifatida zaif asosiy (pKa 8,88[2]) dori solifenasin süksinat (tarkibiy formulasi 1-rasmda ko'rsatilgan) va bozorda bir nechta amber rangli borosilikat shisha in'ektsiya flakonlarining dori tahliliga ta'siri ishlatilgan. tekshiriladi., va analitik nuqtai nazardan bunday dorilarni shishaga adsorbsiya qilish yechimini topish.
1. Sinov qismi
1.1 Tajribalar uchun materiallar va jihozlar
1.1.1 Uskunalar: UV detektori bilan yuqori samarali Agilent
Suyuqlik xromatografiyasi
1.1.2 Eksperimental materiallar: Solifenacin succinate API Alembic tomonidan ishlab chiqarilgan
Pharmaceuticals Ltd. (Hindiston).Solifenacin standarti (99,9% tozalik) USP dan sotib olindi.Argradli kaliy dihidrogen fosfat, trietilamin va fosfor kislotasi Xitoyning Xilong Technology Co., Ltd kompaniyasidan sotib olindi. Metanol va asetonitril (ikkalasi ham HPLC darajasi) Sibaiquan Chemical Co., Ltd.dan sotib olindi. Polipropilen (PP) idishlar Thermo Scitifen (USS) dan sotib olindi. , va 2 ml sarg'ish HPLC shisha idishlar Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. va Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd.dan sotib olingan (A, B, C quyida ishlatiladi). mos ravishda shisha flakonlarning turli manbalarini ifodalash uchun).
1.2HPLC tahlil usuli
1.2.1 Solifenasin süksinat va solifenasin bo'sh asos: xromatografik ustun isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 mkm.Fosfat tampon bilan (4,1 g kaliy dihidrogen fosfat torting, 2 ml trietilaminni torting, uni 1 l o'ta toza suvga qo'shing, eritib olish uchun aralashtiring, fosfor kislotasidan foydalaning (pH 2,5 ga o'rnatildi) - asetonitril-metanol (40:30) mobil faza sifatida,
1-rasm Solifenasin süksinatning struktur formulasi
2-rasm Uchta A, B va C ishlab chiqaruvchilarining PP flakonlari va shisha flakonlarida solifenasin süksinatning bir xil eritmasining eng yuqori nuqtalarini taqqoslash
ustun harorati 30 ° C, oqim tezligi 1,0 ml / min, in'ektsiya hajmi 50 ml, aniqlash to'lqin uzunligi 220 nm.
1.2.2 Süksin kislotasi namunasi: YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 mkm ustun, 0,03 mol/L fosfat tampon (fosfor kislotasi bilan pH 3,2 ga sozlangan)-metanol (92:8) harakatchan faza, oqim sifatida foydalanish tezligi 1,0 ml/min, ustun harorati 55 °C va in'ektsiya hajmi 90 ml.Xromatogrammalar 204 nm da olingan.
1.3 ICP-MS tahlil usuli
Eritmadagi elementlar Agilent 7800 ICP-MS tizimi yordamida tahlil qilindi, tahlil rejimi He rejimi (4,3 ml/min), RF quvvati 1550 Vt, plazma gaz oqimi tezligi 15 L/min va tashuvchi gaz oqimi tezligi. 1,07 ml/min edi.Tuman xonasining harorati 2 ° C, peristaltik nasosni ko'tarish / barqarorlashtirish tezligi 0,3 / 0,1 rps, namunani barqarorlashtirish vaqti 35 s, namunani ko'tarish vaqti 45 s va yig'ish chuqurligi 8 mm.
Namuna tayyorlash
Solifenasin süksinat eritmasi: o'ta toza suv bilan tayyorlangan, konsentratsiyasi 0,011 mg/ml.
1.4.2 Suksinik kislota eritmasi: o'ta toza suv bilan tayyorlangan, konsentratsiyasi 1 mg/ml.
1.4.3 Solifenasin eritmasi: solifenasin süksinatni suvda eritib, natriy karbonat qo'shildi va eritma rangsiz sutli oq rangdan o'zgargandan so'ng etil asetat qo'shildi.Keyin etil asetat qatlami ajratildi va erituvchi bug'lanib, solifenasin hosil bo'ldi.Tegishli miqdorda solifenasin inetanolni (yakuniy eritmada etanol m 5% ni tashkil qiladi) eritib, so'ngra 0,008 mg/ml solifenasin konsentratsiyasiga ega eritma tayyorlash uchun suv bilan suyultiriladi (solifenatsin bilan bir xil eritma tarkibidagi solifenasin süksinat eritmasi bilan). diqqat).
Natijalar va muhokama
············································· ··
2.1 Turli markadagi HPLC flakonlarining adsorbsion quvvati
Solifenasin süksinatning bir xil suvli eritmasini PP flakonlariga to'kib tashlang va 3 markali avtonamuna oluvchi flakonlar bir xil muhitda intervalgacha AOK qilindi va asosiy cho'qqining eng yuqori maydoni qayd etildi.2-rasmdagi natijalardan ko'rinib turibdiki, PP flakonlarining tepalik maydoni barqaror va 44 soatdan keyin deyarli hech qanday o'zgarish bo'lmaydi. 0 soatda uchta markali shisha flakonlarning tepalik joylari PP shishasidan kichikroq bo'lgan. , va saqlash vaqtida tepalik maydoni kamayishda davom etmoqda.
3-rasm Shisha flakonlarda va PP flakonlarida saqlanadigan solifenatsin, süksin kislotasi va solifenatsin suksinat suvli eritmalarining eng yuqori joylaridagi o'zgarishlar
Ushbu hodisani qo'shimcha o'rganish uchun solifenasin, suksinat kislotasi, solifenatsin kislotasi va suksinatning suvli eritmalari ishlab chiqaruvchi Band PP butilkalarining shisha flakonlarida cho'qqi maydonining vaqt o'tishi bilan o'zgarishini tekshirish va shu bilan birga shisha
Flakonlardagi uchta eritma elementar tahlil uchun Agilent 7800 ICP-MSPlasma massa spektrometri yordamida induktiv ravishda birlashtirildi.3-rasmdagi ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, inGlass flakonlari suvli muhitda süksin kislotasini emas, balki solifenasinFree asos va solifenasin süksinatni adsorbsiya qilgan.Shisha flakonlar süksinatni adsorblaydi.Linatsin miqdori shisha flakonlarda solifenatsin bo'sh asosga qaraganda kuchliroqdir, dastlabki daqiqalarda solifenasin süksinat va solifenasin bo'sh asos.PP idishlaridagi eritmalarning eng yuqori nuqtalarining nisbati mos ravishda 0,94 va 0,98 ni tashkil etdi.
Umuman olganda, silikat oynasining yuzasi bir oz suvni o'zlashtirishi mumkin, deb ishoniladi, ba'zi suvlar Si4+ bilan OH guruhlari shaklida silanol guruhlarini hosil qiladi. Na+) va ishqoriy tuproq metall ionlari (masalan, Ca2+) sharoit imkon berganda harakatlanishi mumkin, ayniqsa gidroksidi metall ionlari oson oqishi, shisha yuzasida adsorbsiyalangan H+ bilan almashinishi va silanol guruhlarini hosil qilish uchun shisha yuzasiga o‘tishi mumkin [3-4].Shuning uchun H + kontsentratsiyasining oshishi shisha yuzasida silanol guruhlarini ko'paytirish uchun ion almashinuviga yordam beradi.1-jadvalga ko'ra, eritmadagi B, Na va Ca miqdori yuqoridan pastgacha o'zgarib turadi.süksin kislotasi, solifenasin süksinat va solifenasindir.
namunasi B (mkg/L) Na(mkg/L) Ca(mkg/L) Al(mkg/L) Si(mkg/L) Fe(mkg/L)
suv 2150 3260 20 Aniqlanmagan 1280 4520
Suksin kislotasi eritmasi 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin suksinat eritmasi 2656 5130 380 Aniqlanmagan 2250 2010
solifenasin eritmasi 1834 2860 200 Aniqlanmaydi 2460 Aniqlanmadi
1-jadval. 8 kun davomida shisha flakonlarda saqlanadigan solifenasin süksinat, solifenasin va süksin kislotasi suvli eritmalarining elementar konsentratsiyasi
Bundan tashqari, 2-jadvaldagi ma'lumotlardan ko'rinib turibdiki, shisha butilkalarda 24 soat davomida saqlanganidan keyin suyuqlikning erigan pH ko'tarilgan.Bu hodisa yuqoridagi nazariyaga juda yaqin
Flakon No. Shishada 71 soat saqlanganidan keyin tiklanish tezligi
(%) PH sozlangandan keyin tiklanish darajasi
Flakon 1 97,07 100,35
Flakon 2 98,03 100,87
Flakon 3 87,98 101,12
Flakon 4 96,96 100,82
Flakon 5 98,86 100,57
Flakon 6 92,52 100,88
Flakon 7 96,97 100,76
Flakon 8 98,22 101,37
Flakon 9 97,78 101,31
3-jadval. Kislota qo'shilgandan keyin solifenasin süksinatning desorbtsiya holati
Shisha yuzasidagi Si-OH SiO-[5] ga pH 2 ~ 12 oralig'ida ajralishi mumkinligi sababli, solifenasin kislotali muhitda N paydo bo'ladi Protonatsiya (solifenatsin suksinatning suvli eritmasining o'lchangan pH qiymati 5,34, solifenasinning pH qiymati). eritma 5,80), va ikki Gidrofil o'zaro o'rtasidagi farq shisha yuzasida dori adsorbsiyasi olib keladi (3-rasm), solifenacin vaqt o'tishi bilan ko'proq va ko'proq adsorbsiyalangan edi.
Bundan tashqari, Bekon va Raggon [6] neytral eritmada gidroksil guruhi karboksil guruhiga nisbatan holatda bo'lgan gidroksi kislotalar tuz eritmalari oksidlangan kremniyni ajratib olishini aniqladilar.Solifenasin süksinatning molekulyar tuzilishida karboksilat holatiga nisbatan gidroksil guruhi mavjud bo'lib, u shishaga hujum qiladi, SiO2 chiqariladi va shisha eroziyalanadi.Shu sababli, süksin kislotasi bilan tuz hosil bo'lgandan so'ng, solifenasinning suvda adsorbsiyasi yanada aniqroq bo'ladi.
2.2 Adsorbsiyani oldini olish usullari
Saqlash vaqti pH
0 soat 5.50
24 soat 6.29
48 soat 6.24
2-jadval Shisha idishlardagi solifenasin süksinatning suvli eritmalarining pH o'zgarishlari
PP flakonlari solifenasin süksinatni adsorbsiya qilmasa ham, eritmani PP flakonida saqlash jarayonida boshqa nopoklik cho'qqilari hosil bo'ladi va saqlash muddatining uzayishi nopoklik cho'qqisi maydonini asta-sekin oshiradi, bu esa asosiy cho'qqini aniqlashga xalaqit beradi. .
Shuning uchun shisha adsorbsiyasini oldini oladigan usulni o'rganish kerak.
Shisha flakonda 1,5 ml solifenasin suksinat suvli eritmasini oling.71 soat davomida eritma ichiga joylashtirilgandan so'ng, tiklanish tezligi past edi.3-jadvaldagi ma'lumotlarga ko'ra, 0,1M xlorid kislota qo'shing, pH ni taxminan 2,3 ga sozlang. Ko'rinib turibdiki, tiklanish tezligi hammasi normal darajaga qaytgan, bu adsorbsiyani saqlash vaqti past pH da inhibe qilinishi mumkinligini ko'rsatadi.
Boshqa yo'l - organik erituvchilar qo'shish orqali adsorbsiyani kamaytirishdir.10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, izopropanol, asetonitrilni 0,01 mg / ml konsentratsiyada Solifenacin suksinat suyuqligida tayyorlang.Yuqoridagi eritmalar mos ravishda shisha flakonlarga va PP flakonlariga solingan.Xona haroratida Uning barqarorligi o'rganilgan.Tekshiruv shuni ko'rsatdiki, juda kam organik erituvchi adsorbsiyani oldini olmaydi, organik erituvchi juda ko'p erituvchi esa hal qiluvchi ta'siri tufayli asosiy cho'qqining g'ayritabiiy tepalik shakliga olib keladi.Suksinik kislotaning samarali oldini olish uchun faqat o'rtacha organik erituvchilar qo'shilishi mumkin Solifenacin shishaga adsorbsiyalanadi, 50% metanol yoki etanol yoki 30% ~ 50% asetonitril qo'shiladi, preparat va flakon yuzasi o'rtasidagi zaif o'zaro ta'sirni bartaraf etishi mumkin.
PP flakonlari Shisha flakonlar Shisha flakonlar Shisha flakonlar Shisha flakonlar
Saqlash vaqti 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% asetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% asetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% izopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% etanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
4-jadval Turli xil organik erituvchilarning shisha butilkalarning adsorbsiyasiga ta'siri
solifenasin süksinat afzallik bilan eritmada saqlanadi.4-jadval raqamlari
Ma'lum bo'lishicha, solifenasin süksinat shisha flakonlarda saqlanganida foydalaning
Yuqoridagi misoldagi organik erituvchi eritmasi suyultirilgandan so'ng, shisha flakonlarda suksinat.Linasinning 48 soat ichida eng yuqori maydoni PP flakonining 0 soatdagi eng yuqori maydoni bilan bir xil.0,98 va 1,02 oralig'ida ma'lumotlar barqaror.
3.0 xulosa:
Kuchsiz asosli süksin kislotasi uchun turli markali shisha flakonlar Solifenacin turli darajadagi adsorbsiyani hosil qiladi, adsorbsiya asosan protonlangan amin guruhlarining erkin silanol guruhlari bilan o'zaro ta'siridan kelib chiqadi.Shu sababli, ushbu maqola dori vositalarini sinovdan o'tkazuvchi kompaniyalarga suyuqlikni saqlash yoki tahlil qilish paytida preparatning yo'qolishiga e'tibor berishni unutmang, tegishli suyultiruvchi pH yoki mos suyultiruvchi pH oldindan tekshirilishi mumkin.Dori-darmonlarni tahlil qilish paytida ma'lumotlarning noto'g'riligini va natijada tergovning noto'g'riligini kamaytirish uchun asosiy dorilar va shisha o'rtasidagi o'zaro ta'sirni oldini olish uchun organik erituvchilarga misol.
[1] Nema S, Lyudvig JD.Farmatsevtik dozalash shakllari - parenteral dorilar: 3-jild: qoidalar, tasdiqlash va kelajak.3-nashr.Crc Press; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shami TM.K2O-CaO-MgO-SiO2 ko'zoynaklarining kimyoviy chidamliligi, Phys Chem Glass 1973;14:1–5.
[4] El-Shami TM.Silikat oynalarini dekalizatsiyalashda tezlikni belgilovchi bosqich.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. IgG adsorbsion toviallarga pH va ion kuchining ta'siri.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bekon FR, Raggon FC.Shisha va kremniyga hujumni Citrateand tomonidan targ'ib qilish
Neytral eritmadagi boshqa anionlar.JAM
Shakl 4. Solifenasinning protonlangan amino guruhi va shisha yuzasida dissotsilangan silanol guruhlari o'rtasidagi o'zaro ta'sir
Yuborilgan vaqt: 26-may 2022-yil